0月19日，《細(xì)胞》雜志子刊《Cell Chemical Biology》在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海植物生理生態(tài)研究所王成樹研究組的最新研究成果：“Fungal cordycepin biosynthesis is coupled with the production of the safeguard molecule pentostatin（蟲草素伴隨保護(hù)分子噴司他丁的生物合成）”。

蛹蟲草中的基因簇同時(shí)合成蟲草素(Cordycepin, COR)和噴司他丁Pentostatin, PTN), 后者可以抑制蟲草素降解為3'-脫氧肌苷 (3'-deoxyinosine，3'-dI )。研究首次發(fā)現(xiàn)，蛹蟲草能夠合成具有抗癌活性的藥物噴司他丁，并由同一基因簇共同合成蟲草素及噴司他丁。噴司他丁(pentostatin)最早于1974年在細(xì)菌中被鑒定，是腺苷脫氨酶的強(qiáng)抑制劑，1991年獲FDA批準(zhǔn)，成為抗毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia)的商業(yè)藥物（Nipent）。 

蟲草素及噴司他丁均具有抗癌活性

自然界中能夠感染殺蟲的廣義蟲草菌達(dá)1000多種，這些真菌在昆蟲種群的自然調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。其中以冬蟲夏草、蛹蟲草和蟬花等為代表的蟲草菌感染昆蟲后形成的菌蟲復(fù)合體—蟲草具有悠久的食藥用歷史，具有抗癌、提高免疫、抗菌及抗疲勞等多種生物活性，但相關(guān)的活性成分多不清楚。腺苷類系物蟲草素(cordycepin)最早于1950年在蛹蟲草中被發(fā)現(xiàn)鑒定，具有抗菌、抗蟲及抗癌等生物活性，但合成機(jī)理未知，導(dǎo)致學(xué)界及企業(yè)界爭論不休，認(rèn)為冬蟲夏草等不同蟲草菌具有合成蟲草素的能力。噴司他丁(pentostatin)最早于1974年在細(xì)菌中被鑒定，是腺苷脫氨酶的強(qiáng)抑制劑，1991年獲FDA批準(zhǔn)，成為抗毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia)的商業(yè)藥物（Nipent）。 

該研究完整解析了蟲草素在蛹蟲草(Cordyceps militaris)中的生物合成機(jī)理，另外首次發(fā)現(xiàn)蛹蟲草能夠合成抗癌藥物—噴司他丁，該化合物被用來保護(hù)所合成蟲草素的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。王成樹研究組在完成蛹蟲草基因組研究 (Genome Biology, 2011)的基礎(chǔ)上，通過生物信息分析及基因功能研究，完整地解析了蟲草素生物合成的分子機(jī)理。他們的研究還首次發(fā)現(xiàn)，蛹蟲草能夠合成具有抗癌活性的噴司他丁，并由同一基因簇共同合成蟲草素及噴司他丁。 

對于人類來說，也不宜攝入過量的蟲草素

這兩種腺苷類分子在功能上扮演著 “保護(hù)者—被保護(hù)者”的作用，也就是說，蟲草素在被合成的同時(shí)，蛹蟲草會(huì)合成一個(gè)保護(hù)其穩(wěn)定性的分子。 

研究還發(fā)現(xiàn)，蛹蟲草只有在蠶蛹上生長而非液體發(fā)酵培養(yǎng)時(shí)，才會(huì)合成高水平的蟲草素。但蟲草素含量過高時(shí)能引起細(xì)胞毒性，真菌從而會(huì)啟動(dòng)解毒機(jī)制，將蟲草素脫氨生成3'-脫氧肌苷 (3'-deoxyinosine)。暗示著對于人類來說，也不宜攝入過量的蟲草素。在獲得了蟲草素合成基因的基礎(chǔ)上，結(jié)合色譜驗(yàn)證分析，他們的研究證明冬蟲夏草和蟬花等其他種類的蟲草菌不能合成蟲草素及噴司他丁。利用獲得的合成基因，異源表達(dá)可以實(shí)現(xiàn)由酵母菌合成蟲草素；而通過內(nèi)源基因高表達(dá)，可以在蛹蟲草中高水平地合成蟲草素和噴司他丁，為這種兩種活性成分的高效利用奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

 據(jù)介紹，該研究成果的意義包括：1. 為蛹蟲草的抗癌活性提供了分子證據(jù)；2. 從基因及化合物水平證明，冬蟲夏草和蟬花等其他蟲草菌不能夠合成蟲草素，也不能合成噴司他丁；3. 為蛹蟲草的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了新的分子指標(biāo)—噴司他丁；4. 為通過合成生物學(xué)技術(shù)高水平合成蟲草素和噴司他丁提供了基因資源。 

該研究由研究生夏永亮和羅飛飛作為共同第一作者等完成，該項(xiàng)工作得到了基金委重點(diǎn)項(xiàng)目及中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)B項(xiàng)目的資助。 

來源|澎湃新聞